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Molekulare Mechanismen der Toxizität der Perfluoroktansäure (PFOA)

12/2015-11/2017

Das Drittmittelprojekt wird im Rahmen der BfR-Forschung zu modernen Methoden in der Toxikologie durchgeführt.

Förderkennzeichen der DFG: LA1177/10-1, BU3060/1-1

Internetseite des Drittmittelprojektes: -

Beschreibung des Projektes:

Perfluoroktansäure (PFOA) ist eine Industriechemikalie, die für eine Vielzahl von Produkten mit fett-, schmutz- und wasserabweisenden Oberflächen verwendet wird. PFOA ist chemisch, thermisch und biologisch nicht abbaubar und mittlerweile eine globale Kontaminante von Böden, Wasser, Luft und Lebensmitteln. Die Substanz ist toxikologisch bedenklich, da sie im Tierversuch bei Nagern insbesondere die Leber schädigt und die Entwicklung von Embryonen beeinträchtigt. Das Gefährdungspotenzial für den Menschen wird derzeit kontrovers diskutiert. Unsere eigenen Vorarbeiten belegen, dass PFOA in humanen primären Hepatozyten auf molekularer Ebene verschiedene Signal- und Stoffwechselwege beeinflusst. Konkret bewirkt PFOA in humanen Leberzellen (i) eine Aktivierung des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors alpha (PPARα), (ii) eine Inhibierung des Hepatozyten-nukleären Faktor 4 alpha (HNF4α) und (iii) eine Modulierung der Aktivität des AP-1-Transkriptionsfaktors über eine erhöhte Expression der Protoonkogene c-Jun und c-Fos. Einzig die PFOA-vermittelte Aktivierung von PPARα wurde auch in den Tiermodellen beobachtet, wohingegen über Effekte von PFOA auf die Transkriptionsfaktoren HNF4α und AP-1 in diesen Tiermodellen bisher nicht berichtet wurde. Bei diesen Effekten handelt es sich daher möglicherweise um humanspezifische Effekte, die im Fokus des hier geplanten Vorhabens stehen sollen. Der Transkriptionsfaktor HNF4α hat zentrale Funktionen in der Embryogenese, in der Leberentwicklung sowie im Fett- und Energiestoffwechsel. Eine verminderte Aktivität von HNF4α kann u. a. Diabetes begünstigen. Im Rahmen dieses Vorhabens soll zum einen die postulierte direkte Interaktion zwischen HNF4α und PFOA charakterisiert werden, zum anderen soll eine mögliche Schädigung von pankreatischen β-Zellen durch PFOA überprüft werden. Im Falle des AP-1-Transkriptionsfaktors korreliert eine erhöhte Expression von c-Fos mit einer höheren zellulären Proliferation. Es sollen daher die Effekte von PFOA auf die Regulation des Zellzyklus untersucht werden. Vor dem Hintergrund, dass der AP-1-Komplex nicht nur über die Expression der AP-1-Komponenten wie z. B. c-Fos, sondern auch über die Phosphorylierung dieser Komponenten reguliert wird, soll der Einfluss von PFOA auf diese Phosphorylierungskaskade charakterisiert werden mit dem Ziel, letztendlich den postulierten membranständigen Rezeptor zu identifizieren, über den PFOA als extrazellulärer Ligand die genannte Phosphorylierungskaskade triggert. Insgesamt werden die Ergebnisse der geplanten Untersuchungen grundlegend zum Verständnis von neuartigen molekularen Wirkmechanismen von PFOA in humanen Leberzellen beitragen und damit einen wichtigen Beitrag zur aktuellen toxikologischen Risikoabschätzung von PFOA leisten.

Projektpartner:

• MPI für Dynamik komplexer technischer Systeme
• Medizinische Hochschule Hannover

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